Según datos del Ministerio de Salud de la Nación, en el país se detectan anualmente 18.000 casos de cáncer de mama, una patología que en 2015 causó la muerte de 5647 mujeres.
De esos tumores, aproximadamente el 15% corresponde al grupo que “sobreexpresa” una proteína llamada HER 2. Esos casos se tratan con un anticuerpo monoclonal (trastuzumab), que se une a ella y de ese modo permite que el sistema inmunológico del propio paciente ataque las células tumorales. Sin embargo, entre un 40 y un 60% de estos tumores no responde al tratamiento. ¿Por qué?
Ésta es la pregunta que se hicieron Roxana Schillaci, investigadora independiente del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet (Ibyme) y su equipo, con el que colaboraron las patólogas del Sanatorio Mater Dei, Isabel Frahm y Gloria Inurrigarro, y oncólogos y mastólogos del Hospital Fernández, del Instituto Henry Moore, y de la Universidad de la Frontera de Chile.
La respuesta, a la que arribaron después de cinco años de investigaciones, mereció la tapa de la edición de esta semana de la revista Clinical Cancer Research. Los científicos pudieron mostrar en células humanas y en ratones portadores de tumores de 78 pacientes resistentes al trastuzumab que una molécula que interviene normalmente en los procesos de inflamación (el factor de necrosis tumoral alfa o TNFa) produce una proteína (mucina 4) que inhibe la acción del anticuerpo monoclonal bloqueando el lugar donde éste se une con la célula tumoral.
Pero además mostraron una forma de destrabar la resistencia: si se bloquea el TNFa, el trastuzumab recobra su efectividad y permite que las células del sistema inmune maten a las tumorales. Lo singular de esto es que los bloqueantes de TNFa se emplean desde hace más de 15 años para tratar la artritis reumatoidea.
“La ventaja es que los dos medicamentos ya se están usando en pacientes -explica Roxana Schillaci, que trabaja en el Laboratorio de Mecanismos Moleculares de Carcinogénesis del Ibyme, dirigido Patricia Elizalde-. Se conocen su modo de acción y los efectos secundarios. Hay que hacer las pruebas clínicas usando ambos medicamentos, pero eso está fuera de nuestro alcance, es algo que debe encarar una compañía farmacéutica. En ratones con tumores resistentes al trastuzumab, cuando usábamos la terapia combinada, los tumores se reducían.”
Según la científica, si bien los efectos de esta proteína estaban descriptos in vitro, este trabajo no sólo los mostró in vivo, sino que reveló cómo se modula y cómo se puede regular la expresión de mucina 4. “Es una evidencia muy fuerte”, afirma.
La mucina 4 es un predictor independiente de peor sobrevida libre de enfermedad. “Los tumores que la expresan tienen 5 veces más posibilidades de resistencia a la terapia con trastuzumab que los que no la tienen -explica Schillaci-. Por eso, si se pudiera detectar mucina 4 en biopsias de pacientes permitiría identificar a los potenciales beneficiarios de una terapia combinada con anti-TNFa mediante una técnica sencilla y económica que se puede implementar en los laboratorios de patología tradicionales. Nosotros hicimos los estudios básicos, pero ahora hay que estandarizarlo.”
Los modelos que Schillaci y colegas usaron en esta investigación expresaron resistencia “de novo”, desde el inicio. Pero ahora están analizando qué ocurre con muestras de pacientes que al principio no expresaban mucina 4 y después de un tiempo recaen para verificar si también se da la resistencia adquirida.
“Esto es un puntapié inicial -explica la investigadora-. Es un trabajo preclínico; para implantar la mucina 4 como un marcador de rutina falta su validación con una cohorte más grande de pacientes.”
Para Gabriela Cinat, jefa de la Unidad de Melanoma y Sarcoma del Instituto Roffo, “es un avance interesante, aunque siempre hay que tener en cuenta que no es lo mismo modular algo en un ratón que hacerlo en una persona. Por otro lado, es bueno que las drogas que se combinarían sean diferentes, para que no se sumen toxicidades”.
Según Cinat, esto se enmarca en una de las líneas de investigación en oncología que prevalece en este momento: “Lo que uno trata de ver ahora, más allá de los medicamentos nuevos, es qué pasa con la resistencia a las drogas, cómo se puede superar”.
Horacio Limongelli, asesor médico del Movimiento Ayuda Cáncer de Mama (Macma), explica que los tumores mamarios siempre se rodean de un proceso inflamatorio, que “desorienta” al sistema inmune. “Habrá que tener en cuenta los resultados de este trabajo, pero para poder aplicarlo hay que probarlo en muchos casos y eso lleva tiempo”, afirma.
